正大天晴盐酸安罗替尼作为我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等靶点有着良好的抑制效果，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效。目前已被获批用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、转移性甲状腺髓样癌等的治疗。多项临床研究表明，安罗替尼对食管鳞癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、乳腺癌等瘤种亦有良好疗效。 疗效显著：ITT人群确认的ORR达54.8% 2019年12月至2020年12月期间，共筛选入组42例患者，至数据截止时间（2021年6月13日），中位随访时间10.9个月（范围0.03-19.2）。中位治疗持续时间7.0个月（范围：0.03-17.7）。在ITT人群中，2例（4.8%）患者达到完全缓解（CR），21例（50%）达到部分缓解（PR）；确认的ORR为54.8%（95% CI 38.7%-70.2%）。中位至缓解时间为1.7个月 （95% CI 1.4-2.8个月）（见图2）。 14例（33.3%）患者为疾病稳定（SD），DCR为88.1%（95% CI 74.4%-96.0%）。在疗效可评价患者中，ORR为59%（95% CI 42.1%-74.4%），DCR为94.9%（95% CI 82.7%-99.4%）（见表2）。32例（82.1%）患者显示靶病灶大小较基线减小（图3）。 在数据截止时，21例（50.0%）患者发生疾病进展（PD）或死亡。中位PFS为9.4个月（95% CI 8.0-14.6），6个月PFS率为73.1%（95% CI 60.1%-88.9%）（图4）。10例患者（23.8%）发生OS事件，未达到中位OS（95% CI 12.3至未达到），12个月OS率为73.8%（95% CI 59.3%-91.7%）（图4）。在疗效可评价患者中，与非鳞状细胞癌患者相比，鳞状细胞癌患者的ORR显著更高（69.7% vs. 0%，P=0.003），中位PFS更长（11.1个月 vs. 5.8个月， P=0.01）（图5）。 36例（85.8%）患者发生至少1起治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的是甲状腺功能减退（33.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（21.4%）和高血压（19.0%）。7例（16.7%）患者发生≥3级的TRAEs，包括3例（7.1%）瘘，其余仅发生1例（2.4%），未发生治疗相关死亡，瘘的总体发生率为14.3%（n=6）（表3）。 在疗效可评价患者中，达到CR或PR的患者的平均PD-L1 CPS评分显著高于SD或PD患者（P=0.006）（图6）。 高TMB（n=10，23.8%）和低TMB（n=28，66.7%）患者的ORR（90% vs. 50%，P=0.056）和PFS（HR 1.39，95% CI 0.38-5.06；P=0.585）无显著差异（图7）。 NGS结果显示宫颈癌队列中最常发生改变的基因是PIK3CA （13例，31.7%）、FAT1（9例，22.0%）、PRKDC（8例，19.5%）、KMT2D（7例，17.1%）和ATR（6例，14.6%）（图8）。PIK3CA改变的宫颈癌患者ORR为91.7%（11/12），野生型患者ORR为46.2%（12/26），具有显著差异（P=0.012）（图9）。PI3K-AKT信号通路相关改变的宫颈癌患者ORR为82.4%（14/17），野生型患者ORR为42.9%（9/21），具有显著差异（P=0.020）（图9）。55.9%（19/34）的鳞状细胞宫颈癌患者PI3K_AKT信号通路发生改变，而所有（7/7）非鳞状细胞癌患者的通路均未显示改变（图9）。此外，KMT2D突变患者的ORR为100%（7/7），而野生型KMT2D患者ORR为51.6%（16/31），具有显著差异（P=0.029）（图10）。 与野生型患者相比，STK11或JAK2基因改变的中位PFS显著缩短（STK11：HR 0.09，95% CI 0.01-1.04；P=0.016；JAK2：HR 0.12，95% CI 0.02-0.70；P=0.005；STK11或JAK2：HR 0.08，95% CI 0.01-0.42；P<0.001）（图11）。 结论 本研究是第一项前瞻性评估抗血管生成联合免疫治疗在PD-L1阳性晚期宫颈癌患者的研究。安罗替尼联合信迪利单抗治疗二线及以上晚期宫颈癌患者，表现出良好的疗效和安全性。安罗替尼联合信迪利单抗的疗法将成为PD-L1阳性晚期宫颈癌患者二线及以上治疗的潜在新选择。而且，本研究通过全面的基因组分析，探究了宫颈癌基因突变与患者疗效的关系，为未来的晚期宫颈癌生物标记物探索及分子分层疗法提供了基础。本研究结果还需通过大型随机对照试验进行进一步验证。 展望 为民族，抗肿瘤，正大天晴一直在行动！ 日本神户大学医学系博士，主任医师，硕士生导师，科室副主任 福建省肿瘤医院妇科十一病区科副主任（主持工作） 中国核医学会近距离治疗与智慧放疗分会 理事 中国优生科学协会基因诊断和精准医学分会常委 中国抗癌协会近距离分会委员 中国医师学会放射肿瘤治疗分会近距离学组委员 中国抗癌协会营养代谢调节治疗分会委员 中国抗癌协会妇科肿瘤分会青年委员 福建省抗癌协会妇科肿瘤分会青年委员会副主任委员 福建省医学会妇科肿瘤分会常委 福建省医学会遗传学分会常委 福建省抗癌协会放射治疗专业委员会常委 福建省医学会放射治疗专业委员会委员 发表SCI文章20余篇，主持国家级，省级以及厅级自然科学基金十余项，第一完成人获得多项省级科技进步奖 孙阳 教授 福建省肿瘤医院副院长，医学博士，主任医师，博士生导师 福建省抗癌协会肿瘤内分泌与生育力保护专委会主任委员 福建省抗癌协会妇科肿瘤专委会副主任委员 福建省医学会妇科肿瘤学分会副主任委员 福建省肿瘤防治联盟妇科肿瘤委员会副主任委员 福建省医学会妇产科分会常务委员兼腔镜学组副组长 中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤学组副组长 中国人体健康科技促进会生育力保护专业委员会常务委员 中国医师协会盆底外科委员会委员 中国医师协会妇产科分会委员 中国临床肿瘤学会妇科肿瘤委员会委员 中国老年医学学会妇科分会委员 陈传本 教授 福建省肿瘤医院院长、党委副书记、主任医师、教授、博士生导师、国务院特殊津贴专家 福建省卫生健康系统突出贡献中青年专家称号 兼任福建省肿瘤研究所所长、福建省肿瘤防治办公室主任、福建省肿瘤放射治疗质控中心主任 主持国家卫健委共建科学研究基金项目、福建省自然科技基金项目、福建省卫健委创新课题多项 获福建省科学技术进步奖二等奖、福建医学科技奖二等奖多项 主持的研究入选“中国科协60个重大科学问题和工程技术难题” 学术兼任中国临床肿瘤学会理事及放疗专家委员会常委、鼻咽癌专家委员会副主委，中国抗癌协会理事及肿瘤热疗专委会常委，中国抗癌协会放疗专委会常委，福建省医师协会肿瘤放疗医师分会会长，福建省抗癌协会放疗专委会主委、鼻咽癌专委会副主委，福建省医学会肿瘤放疗分会副主委、肿瘤学分会副主委 王俊杰 教授 北京大学第三医院肿瘤放疗科主任，医学博士，博士生导师 北京大学临床肿瘤学院，肿瘤学博士 美国加州大学旧金山分校访问学者 中华医学会放射肿瘤治疗学分会第十届委员会主任委员 中华放射医学与防护杂志副总编辑 Brachytherapy杂志编委 中华医学会放射肿瘤治疗学分会第九届委员会 候任主任委员 国内核心期刊发表文章200多篇，国外英文杂志接受50篇，现主持国家自然科学基金和科技部项目3项课题 2012年教育部科技进步二等奖，2013年华夏医学三等奖，2021年中国核学会核科技成果奖，2021年北京市科学技术进步奖一等奖 参考文献： [1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. 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Efficacy and safety of pembrolizumab in previously treated advanced cervical cancer: results from the Phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol 37:1470-1478, 2019. [8].2021 SGO Abstract 10440 https://157slyoyo4y17zpa538hczs1-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/2021/03/SATURDAY_2021-Virtual-Annual-Meeting-on-Womens-Cancer.pdf [9].Enwere EK, Kornaga EN, Dean M, et al. Expression of PD-L1 and presence of CD8-positive T cells in pre-treatment specimens of locally advanced cervical cancer. Mod Pathol 30:577-586, 2017. [10].Meng Y, Liang H, Hu J, et al. PD-L1 Expression correlates with tumor infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer. J Cancer 9:2938-2945, 2018. [11].Tewari KS, Sill MW, Penson RT, et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: final overall survival and adverse event analysis of a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240). Lancet 390:1654-1663, 2017. 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复发性晚期宫颈癌治疗选择有限，预后不佳
匠心独具，首次前瞻性评估抗血管生成联合免疫治疗在PD-L1阳性晚期宫颈癌的有效性和安全性
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安全性良好
生物标记物探索
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